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La rapamicina y su descubrimiento

¡Hola concienzud@s!

Hoy os vamos a hablar de las peripecias que a veces se esconden detrás de un gran descubrimiento. Muchos lo pueden tachar de serendipia, es decir, un hallazgo que se hace de manera casual o accidental, o bien de genialidad por parte del investigador. Concretamente, el post de hoy tratará sobre cómo fue descubierta la rapamicina. Este compuesto, conocido también como Rapamune® (sirolimus), fue el primero de una nueva clase de agentes inmunosupresores desarrollados para la prevención del rechazo de órganos tras el trasplante renal.

Estructura química de la rapamicina (Fuente: http://www.seara.ufc.br)

 

Durante 1964, una expedición científica canadiense viajó a la Isla de Pascua, o Rapa Nui, como se conoce también a la isla y a la etnia que habita en ella, para recolectar muestras de plantas y suelos. Posteriormente, la expedición compartió sus muestras de suelo con científicos de laboratorios de investigación de Ayerst en Montreal (en la actualidad Wyeth Laboratories Research Inc.) donde en 1972 el Dr. Suren Sehgal identificó y aisló un nuevo compuesto químico que contenía potentes propiedades antifúngicas, procedente de la bacteria Streptomyces hygroscopicus. El Dr. Sehgal y su equipo descubrieron rápidamente que el compuesto también suprimía la respuesta del sistema inmunológico. Enviaron una muestra del fármaco al Instituto Nacional del Cáncer para realizar diferentes pruebas, donde se descubrió que el fármaco funcionaba muy bien contra tumores sólidos. Como habréis podido deducir, el nombre del compuesto se debe al nombre nativo de la isla de Pascua.

Ubicación de la Isla de Pascua (Rapa Nui)

Desgraciadamente, debido a las prioridades corporativas, la administración de la empresa no quería buscar drogas basadas en este compuesto. Cerraron las instalaciones en Montreal, despidieron al 95% del personal y trasladó a un pequeño grupo de investigadores a Princeton (New Jersey, EEUU). El Dr. Sehgal persistió en sus esfuerzos por desarrollar fármacos basados ​​en la rapamicina, reviviendo la investigación en 1987 con el respaldo de una nueva dirección después de la fusión de Wyeth y Ayerst.

La rapamicina se desarrolló como un inmunosupresor por el Dr. Sehgal y su laboratorio y ahora se estima que genera para la compañía miles de millones de dólares. El fármaco también se usa bajo licencia de Johnson & Johnson para recubrir los stents usados ​​en pacientes con fallo cardíaco para prevenir el bloqueo arterial posterior. La rapamicina también tiene otras aplicaciones, como prevenir el rechazo de los islotes pancreáticos trasplantados, una cirugía que se realiza como un tratamiento para la diabetes. Además es un compuesto que se utiliza para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer. Los médicos recomendabann Rapamune para su uso en combinación con ciclosporina y corticosteroides para la prevención del rechazo agudo de órganos en pacientes trasplantados de riñón. Los resultados de los ensayos clínicos demuestran que la rapamicina, en combinación estos dos compuestos, reduce las tasas de rechazo agudo en un 60% en comparación con los grupos control. Actualmente, se utilizan derivados de la rapamicina para la prevención del rechazo, suministrando tacrolimus y micofenolato mofetilo.

Esperamos que os haya gustado la historia, ¡feliz semana!

 

Referencias:

Seto B (2012). Rapamycin and mTOR: a serendipitous discovery and implications for breast cancer. Clinical and Translational Medicine 1:29.DOI: 10.1186/2001-1326-1-29.

Li J, Kim SG, Blenis J (2014). Rapamycin: one drug, many effects. Cell Metab 19(3):373-9. doi: 10.1016/j.cmet.2014.01.001.

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Qué es CRISPR – importancia y polémica

¿Qué es CRISPR-Cas9 y por qué es tan importante?

El sistema CRISPR-Cas9 (pronunciado “crisper” o, como a mí también me gusta llamarlo: “sistema krispín klander”, lo siento, es que el nombrecito para un hispanohablante se las trae!) es un mecanismo descubierto en bacterias que permite protección frente a infecciones virales; es decir, un sistema inmune bacteriano.

Pero como dijo Jack, vayamos por partes, que seguro que lo entenderemos mejor.

El primer componente del sistema es “CRISPR” y responde a Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (que en español quiere decir: Repeticiones Cortas Palindrómicas Agrupadas y Regularmente Interespaciadas – ¡toma ya!) Seguramente el nombre no os ayude mucho, pero si os digo que son regiones del genoma que contienen repeticiones cortas, y que entre ellas encontramos ADN espaciador…

Imaginad un libro muy muy gordo, con muchas páginas y escrito con letra muy pequeña, ese sería el genoma completo. Pues bien, si de vez en cuando en el texto escribiese esto:

asdhpcr    con   cien   cia   con   cien   cia    con   cien   cia    hwgzajw

Seguro que con un simple vistazo a las páginas podríais encontrar todas y cada una de las veces que he escrito el mensaje “conciencia”, ¿verdad? Pues entonces os habríais convertido en el segundo componente del sistema: Cas9, una proteína nucleasa que es capaz de cortar el ADN donde las secuencias CRISPR digan.

Este sistema lo descubrió en 2005 el español Francisco Mojica, investigador de la Universidad de Alicante, estudiando las bacterias halófitas de las salinas de Elche. Además vió que este sistema inmune procariótico también era compartido por muchos microorganismos.

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Años más tarde, en junio de 2012 y enero de 2013, dos grupos de distintas universidades del mundo publicaron trabajos científicos en los que describían cómo este mecanismo bacteriano podía reinventarse como una nueva, tremendamente específica y prometedora técnica de edición genética.

Por un lado Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier de la Univesidad de California y del Helmholtz Centre for Infection Research (EEUU y Alemania, respectivamente); y por otro Feng Zhang y George Church, del Broad Institute del MIT (Cambridge, EEUU).

Desde entonces la rebautizada como “tijera molecular” o “bisturí molecular” se ha convertido en una técnica utilizada por muchos grupos de investigación en todo el mundo, ya que permite de una forma muy rápida, muy específica y con menos costes, editar el genoma en organismos de laboratorio. Ésto es de gran ayuda en el avance de las investigaciones en temas como el cáncer, el VIH, enfermedades genéticas como la fibrosis quística, la distrofia muscular de Duchenne…etc, también en investigaciones agrícolas que permitan mejor productividad y una mayor seguridad ambiental… las aplicaciones son casi infinitas.

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Obtenida del artículo: Lander E.S.”The heroes of CRISPR”  Cell 164, Jan 14, 2016

Cómo funciona CRISPR-Cas9 en 3 cómodos pasos:

  1. La célula a tratar recibe la secuencia CRISPR-Cas9, que puede diseñarse específicamente para el gen (defectuoso) al que nos queremos dirigir.
  2. La proteína Cas9 reconoce el gen que queremos modificar y corta las dos hebras del ADN en ese gen (defectuoso) de forma específica.
  3. Si lo deseamos, podemos además insertar un nuevo gen (corregido) en el hueco que queda tras el corte provocado por Cas9, consiguiendo ahora el cambio del antiguo gen (defectuoso) por el nuevo gen (corregido).

Si no, la célula intentará reparar el corte, uniendo los extremos que han quedado sueltos, por o que el gen (defectuoso) quedará silenciado.

¿Polémica?

Pues sí, por si a este descubrimiento le faltaban titulares, aparte de su importancia en el ámbito de la genética, la polémica que ha generado su consecuente guerra de patentes también ha llenado páginas de revistas.

Y es que como os he contado antes, el uso de CRISPR-Cas9 como “tijera molecular” fue publicado por dos grupos diferentes con una diferencia de tan solo 7 meses. Ambos trabajos describían usos un tanto distintos de tal forma que fue el segundo, el publicado en 2013 por Feng Zhang y George Church, el que por primera vez lo aplicaba en células eucariotas.

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Actualmente la patente está concedida a Zhang (MIT), pero ha sido recurrida por la Universidad de California. Veremos quién la consigue finalmente. Mientras tanto, debido a esta batalla legal, su uso biotecnológico por parte de la industria está frenado, aunque no su uso en investigación, ámbito en el que cada día se publican varios artículos utilizando la técnica CRISPR-Cas9.

Como suele pasar cada vez que un nuevo hito en la edición genética se describe, grandes miedos apocalípticos aparecen también. ¿Jugar con las bases de la vida? ¿Humanos a la carta? ¿Ejércitos de clones?… Si recordamos, estos mismos miedos surgieron con la generación de la oveja Dolly, o la fertilización in vitro, y con el paso del tiempo, hemos podido comprobar que ni elegimos embriones a la carta, ni se generan ejércitos clon (a menos que estemos viendo una de Star Wars). Pero dejando las bromas, es muy importante regular y prevenir el mal uso de cualquier tecnología, más importante aún, de tecnologías que modifican las bases genéticas, ya que un cambio genético es también HEREDABLE, por lo que no solo se modifica el individuo en cuestión (o la célula en cuestión) si no sus descendientes.

Debemos ser cautos a la hora de pensar en la utilización a corto plazo en humanos, pero igualmente debemos también ilusionarnos por las posibilidades que abre, y no olvidar que todas sus aplicaciones presentes y futuras han nacido a partir de una investigación básica de calidad.

Primer tratamiento con virus contra el cáncer

(Fuente de la foto: http://www.worldbulletin.net)

Después de la semana pasada, un poco convulse con todo el tema de la relación entre el consumo de carnes procesadas y el cáncer, os traemos una buena noticia sobre el tratamiento del cáncer, en melanomas de piel y ganglios linfáticos.

La incidencia en el mundo de este tipo de cáncer de piel, el melanoma, es de unos 160.000 nuevos casos al año, siendo una proporción 1:1 entre hombres y mujeres. Normalmente, este tipo de cáncer se da en zonas en las que hay una gran irradiación solar y que presentan una población blanca no autóctona, como se da, por ejemplo, en Sudáfrica, EEUU, Australia, Nueva Zelanda y el norte de Europa (fuente: AECC).

Pues bien, el pasado 27 de octubre de 2015 la FDA norteamericana aprobó el Imlygic (talimogene laherparepvec), un herpes virus oncolítico modificado genéticamente. Imlygic se utiliza en los casos en los que no se puede retirar el melanoma mediante cirugía, y el procedimiento consiste en inyectarlo directamente en la lesión, donde el virus se replica y hace que las células tumorales mueran. Después de la primera inyección, es necesario otra a las tres semanas, seguida de una adicional cada dos semanas durante los seis siguientes meses.

Todo esto se sabe por un estudio de seguridad y eficacia que se ha realizado en más de 400 participantes con melanoma metastático que no se podía eliminar mediante cirugía. El estudio ha mostrado que el 16,3% de los participantes experimentaron un descenso en el tamaño de sus lesiones, comparado con un 2% de los participantes que fueron tratados mediante otros tratamientos. Sin embargo, no se ha comprobado que el melanoma no se extienda a otros órganos como el cerebro, hueso, hígado, pulmones, etc.

Es el primer tratamiento con virus contra el cáncer que se aprueba, y seguramente abrirá muchas puertas a nuevas terapias, pero es necesaria más investigación para ello. Os dejamos el link de la FDA por si queréis leer más sobre el tema.

http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm469571.htm

¡Feliz comienzo de semana!

Vídeo

¿Por qué las moscas?

¡Hola concienzudos! Hoy en día los científicos utilizan diversos organismos modelo con los que realizar su labor investigadora, desde los más pequeños como las bacterias hasta los de mayor tamaño como los propios seres humanos. Todos y cada uno de ellos son importantes por diferentes motivos. Pero, qué ocurre en particular con Drosophila melanogaster, comunmente conocida como la mosca de la fruta. ¿Por qué tiene tanto éxito este pequeño invertebrado? En este video realizado por un grupo de científicos de la Universidad de Manchester se explica el por qué. ¡Esperemos que os guste!

Imagen

Nanomedicina

¡Hola a todos! En la imagen de esta semana os presentamos una ilustración que representa la diferente localización de un tratamiento sistémico frente a un medicamento con un destino dirigido a través de nanopartículas. Éstas utilizan vectores capaces de transportar los medicamentos de manera específica y exlcusiva a un tejido con un patología determinada. Desde principios del siglo XXI los investigadores han hecho distintos avances en el campo de la nanomedicina, sobre todo en la especialidad gastro-intestinal. Y la ciencia ha continuado aportando nuevos descubrimientos, ya que esta misma semana investigadores del Koch Insitute de investigación del cáncer en el MIT (Cambridge, USA) han publicado un trabajo donde se utilizan nanopartículas transportadoras, esta vez, de moleculas silenciadoras o ARN de interferencia, que actuarían contra los genes causantes de distintas enfermedades en el hígado. Este tipo de tratamiento, que necesita ser testado en otros órganos de animales de laboratorio para poder utilizarse en el ser humano, se presenta como muy esperanzador en la lucha contra el cáncer y otras patologías.

nanodrugLaroui H et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2011;300:G371-G383

Trampa carcinógena en algunos suplementos vegetales: el peligro de la ignorancia de lo “natural”

Es por culpa de nuestra vida ajetreada y estresante que contemplamos lo “natural” como algo idílico, contrario a esa laboriosidad diaria; un lugar seguro como el útero materno en el que nada puede hacernos daño. Según esta intuición nuestra, lo “natural” es bueno y todo lo que emana de este sancta-sanctorum de la existencia también. Bueno, pues va a ser que no; obviamente natural no significa inocuo, ni seguro, ni siquiera eficaz, especialmente en lo que concierne a la medicina. La Naturaleza es en sí misma salvaje, bárbara, antagónica a nuestra ordenada sociedad. Es por ello que para aprovecharla, primero hay que domesticarla, humanizarla de la misma manera que hicimos con el fuego para no quemarnos.

Y, a pesar de que en principio la tradición garantiza si no eficacia al menos sí seguridad,  la mejor herramienta que tenemos para domesticar la naturaleza no es otra que la Ciencia. Por ello a la hora de buscar medicamentos en la naturaleza es a ésta a quien debiéramos recurrir; de hecho, existen campos dedicados a ello como la etnofarmacología, que estudia el uso tradicional de las plantas medicinales para validarlos científicamente, esto es de separar el grano de la paja.

A continuación podéis encontrar una noticia recientemente publicada en Science, ejemplo del peligro de la no validación científica del uso medicinal de ciertas plantas, porque a la tradición siempre se le puede escapar una toxicidad real e insidiosa; que pasa desapercibida por no ser aguda, obvia; y que, aun así, a largo plazo resulta letal.

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Dispensario típico de la medicina tradicional china

Shangai, China –

Mucha gente confía en el uso de suplementos de plantas como una forma “natural” de mejorar su salud. En China, la creencia en la medicina tradicional es tan fuerte que en las farmacias se dispensan a la vez plantas sin procesar y medicamentos modernos. Sin embargo, según dos nuevos artículos científicos, el consumo de un ingrediente de ciertos suplementos implica el mismo riesgo de cáncer que el hábito de fumar.

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Estructura química de la aristoloquina

El ingrediente en cuestión es la aristoloquina (o ácido aristolóquico); un compuesto que se halla en plantas de la familia Aristolochiaceae, incluyendo a las del género Aristolochia (aristoloquia) y Asarum (jengibre silvestre), presentes en nuestra geografía.  Durante siglos se ha utilizado en la medicina china (en la Grecia clásica antes que eso) para tratar la artritis y facilitar el parto, entre otras (la flor tiene forma de útero). Hoy, la aristoloquia forma parte de suplementos para la pérdida de peso, síntomas menstruales y reumatismo. En Asia se usa ampliamente, donde se añade a vinos medicinales, pomadas y complementos dietéticos. Un estudio observó que entre 1997 y 2003, a un tercio de la población de Taiwan les eran prescritos suplementos de aristoloquia por profesionales de la medicina China.

Las primeras advertencias sobre la planta emergían a principios de los 90 cuando se destapó un escándalo en el que docenas de mujeres en Bélgica la habían consumido para perder peso. Tal como publicaba The Lancet en 1993: “…muchas de las pacientes desarrollaron fallo renal grave”1.

Poco después, en las regiones rurales del Danubio los científicos descubrieron que existía una relación entre el daño renal y una partida de trigo contaminada con aristoloquia en el momento de la cosecha. En 2001, la FDA (la agencia del medicamento americana) publicó una nota de advertencia sobre el consumo de suplementos dietéticos y otros productos que contenían ácido aristolóquico, exigiendo que se interrumpiera. Hacia 2003, muchos países (incluyendo Taiwan) habían prohibido la sustancia. La Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) ha clasificado los compuestos derivados de la aristoloquia dentro del Grupo 1 carcinógenos, lo que significa que existe la suficiente evidencia científica como para asegurar que ésta causa cáncer en humanos y no solamente en animales.

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Aristoloquia, planta tóxica usada en los suplementos vegetales

“Pero estos suplementos aún se pueden obtener a través de profesionales de la medicina China o de Internet” resalta Bin Tean Teh, un investigador de cáncer de Singapur y autor de uno de los nuevos estudios científicos publicados. Y, aunque ya existían otros estudios que relacionaban la aristoloquia con cáncer de tracto urinario superior o con enfermedad renal, solamente habían trazado el mecanismo hasta encontrar mutaciones en un único gen: el de la p53, uno de los más asociados con cáncer. “Pensé que debía de haber algo más” dice Teh, que durante mucho tiempo ha estado sorprendido por el hecho de que Taiwan (con un alto consumo de suplementos de aristoloquia) sea uno de los países con mayor incidencia conocida del mundo de cáncer de tracto urinario superior.

Para hacernos una idea más general, Teh y su equipo secuenciaron el tejido de 9 pacientes taiwaneses con este cáncer y que habían tomado aristoloquia. De otros estudios era conocido que los carcinógenos como el humo del tabaco dejan huellas genéticas específicas en el genoma de una persona (en forma de alteraciones características en las “letras” o bases nitrogenadas que forman parte del DNA, a veces denominadas errores de deletreo). Debido a que la clínica del cáncer de tracto urinario superior se manifiesta en los riñones, los investigadores utilizaron los métodos de secuenciación genética más novedosos para examinar el tejido renal canceroso y compararlo con las zonas no tumorales adyacentes. En el tejido maligno, encontraron hasta 1500 genes con mutaciones2 (un nivel incluso mayor al que se ha encontrado para el cáncer de pulmón en fumadores o el de piel en la exposición a rayos UV). “La gente siempre pensó que era un solo gen el afectado por la aristoloquia” dice Teh. “Nosotros encontramos miles”.

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La huella genética de la toxicidad por aristoloquina se manifiesta como un perfil concreto de mutaciones en el DNA

Mientras tanto, otro científico del equipo que había estado estudiando el genoma de otro paciente con cáncer hepático encontró una huella genética extraordinariamente similar. A través del mismo procedimiento, el grupo observó que la aristoloquia podía ser responsable también de dicho cáncer: ¡es la primera vez que la planta se relaciona con cáncer de hígado!

El estudio es el último clavo en el ataúd de la aristoloquia, dice Steven Rozen, otro investigador del Centro Médico de la Universidad de Duke, Carolina del Norte (EEUU) y también autor del artículo. “Esta situación es clara y cristalina: estas plantas son muy peligrosas”.

En un segundo artículo, otro grupo de investigadores de EEUU y Taiwan llegó a idénticos resultados. Después de secuenciar tejido de 19 pacientes taiwaneses con cáncer de tracto urinario superior, observaron que un grupo control de pacientes con el mismo cáncer pero sin historia de uso de aristoloquia no mostraban el mismo perfil de mutaciones que el hallado en el primer estudio3.

El trabajo expone nuevas posibilidades diagnósticas, dice Marc Ladanyi, del Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering de Nueva York. Algún día, la primera pista de que un paciente ha ingerido aristoloquia podría venir no del historial clínico de la persona (puede que incluso ni sea consciente de ello, como en el caso de las mujeres belgas), sino gracias a la potente huella genética que deja la planta. Si, por ejemplo, se encontrara en pacientes que vivieran en lugares sobre los que no se tenga constancia de que exista exposición a la aristoloquia, significaría que haría falta realizar campañas de salud pública.

Referencias:

[1] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0140673693929842

[2] http://stm.sciencemag.org/content/5/197/197ra101

[3] http://stm.sciencemag.org/content/5/197/197ra102

Bacterias radiactivas contra el cáncer

Durante los últimos 25 años, la ciencia no ha conseguido ningún avance significativo contra el cáncer de páncreas, que sigue siendo uno de los más mortíferos (la supervivencia a cinco años es inferior al 4% de los pacientes) debido a que la mayor parte de tumores sólo se detectan en fases muy avanzadas, cuando ya se ha extendido a otros órganos.

A menudo, la quimioterapia o la radioterapia son consideradas tratamientos ineficaces ya que sus efectos pueden dañar las células sanas de otros órganos y debilitar aun más el sistema inmunitario del paciente.

Ahora, un grupo de investigadores de la Escuela de Medicina Albert Einstein de Nueva York parece haber encontrado un método capaz de disminuir los efectos secundarios de dichos tratamientos. Según publica la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), los científicos han conseguido curar células tumorales localizadas en el páncreas de ratones de laboratorio sin afectar sus tejidos sanos.

Para ello, han combinado algunos microorganismos responsables de provocar infecciones graves con isótopos radiactivos. Han utilizado formas atenuadas de bacterias Listeria monocytogenes (responsable de la enfermedad listeriosis) como vectores para llevar renio-188, un isótopo terapéutico, hasta los órganos afectados por las células cancerosas.listeria

Los investigadores han dotado así a los patógenos de anticuerpos radiactivos y los han inyectado en ratones afectados por cáncer de páncreas. Los ratones que han recibido las bacterias radiactivas han mostrado una disminución de metástasis del 90 por ciento en comparación con aquellos que han sido sometidos a un tratamiento tradicional así como no presentar efectos secundarios. Además, puesto que el sistema inmunitario elimina los patógenos del tejido sano mientras las células tumorales inhiben esta reacción natural del organismo, las bacterias radiactivas tienden a permanecer solo en la zona afectada por el tumor. De esa manera, los investigadores han conseguido someter las células dañinas a una exposición continua a los radioisótopos, pero salvando los tejidos sanos de los animales.

Con todo, diferentes expertos han cuestionado algunos de los resultados publicados en el artículo. James Abbruzzese, de la Universidad de Texas, afirma que los niveles de radiación registrados en el hígado y en otros órganos de los animales analizados resultan muy elevados, aunque los responsables del estudio aseguran que los valores utilizados en los experimentos están por debajo del umbral de seguridad permitidos para los seres humanos.

Según Joseph Herman, de la Universidad Johns Hopkins en Baltimora, el enfoque del nuevo estudio resulta muy innovador, puesto que plantea un nuevo método para eliminar células dañinas de un cáncer prácticamente invulnerable. No obstante,  recuerda que son necesarias más pruebas para validar su eficacia. Los científicos esperan afinar aún más el tratamiento y mejorar su efectividad, perfeccionando las dosis o añadiendo agentes antitumorales adicionales al vector de ataque.

Para más información, aquí os dejamos el nombre del artículo completo:

Nontoxic radioactive Listeriaat is a highly effective therapy against metastatic pancreatic cancer. Wilber Quispe-Tintayaa,1, Dinesh Chandraa,1, Arthee Jahangira, Matthew Harrisb, Arturo Casadevalla,Ekaterina Dadachovab,2Claudia Gravekampa,2 Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) March 15, 2013.

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